Contexto

A amiloidose é um grupo de doenças caracterizadas pelo depósito anormal de proteínas amiloides nos tecidos e órgãos do corpo. Essas proteínas podem se acumular em diversos órgãos, como o coração, rins, fígado, e sistema nervoso, levando à disfunção progressiva por órgãos. Existem várias formas de amiloidose, incluindo a amiloidose sistêmica AL (cadeia leve), relacionada a distúrbios de células plasmáticas, e a amiloidose por transtirretina (ATTR), que pode ser hereditária ou adquirida.

A amiloidose é um grupo de raros distúrbios fatais
O diagnóstico diferencial é essencial, pois o tratamento varia para AL e ATTR4-7

Abreviações:
AL = amiloidose de cadeias leves; ATTR = amiloidose por transtirretina; ATTR-CM = amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia; ATTRv-PN = amiloidose hereditária por transtirretina com polineuropatia.

No Brasil, estima-se que existam mais de 5.000 pacientes com a variante da amiloidose por transtirretina (ATTRv) com polineuropatia8, podendo ser considerada uma doença ultra rara que afeta no maximo 1 individuo a cada 50.000, segundo os parâmetros definidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS)*.

Doença rara é aquela que afeta no máximo 65 indivíduos entre 100 mil pessoas31

CAUSAS

A amiloidose pela proteína amilóide transtirretina (ATTR) ocorre devido ao dobramento incorreto da proteína transtirretina (TTR)9

Na amiloidose ATTR, o tetrâmero de TTR se dissocia em monômeros que, em seguida, sofrem dobramento incorreto e agregação em oligômeros não nativos e fibrilas amiloides, que se acumulam extracelularmente em órgãos e tecidos.10-12

Cascata amiloidogênica da TTR10-12

A patogênese da ATTR é causada pela desestabilização do tetrâmero da proteína TTR.13

Herança autossômica
dominante13

Cada pessoa possui duas cópias do gene TTR, uma herdada de cada um dos pais. Quando um dos pais é portador de uma mutação autossômica dominante, qualquer filho terá 50% de chance de herdar essa mutação.

A mutação no gene TTR, responsável pela amiloidose transtirretina hereditária (ATTRv), é herdada de forma autossômica dominante. Isso significa que cada filho de um portador da mutação tem uma probabilidade de 50% de herdar o alelo mutante. No entanto, a presença da mutação não garante a manifestação da doença, devido à penetrância incompleta e variabilidade na expressão clínica. Assim, mesmo que um indivíduo herde a mutação, ele pode não desenvolver sintomas ao longo da vida, ou os sintomas podem variar em termos de idade de início e gravidade.

Sintomas

A amiloidose ATTR é um distúrbio debilitante e multissistêmico com diversas manifestações clínicas

As fibrilas amiloides agregadas e insolúveis depositam-se em vários órgãos e tecidos, resultando em manifestações sistêmicas progressivas e potencialmente fatais.14-18

A ATTR frequentemente se apresenta como um fenótipo misto com sintomas tanto de polineuropatia quanto de cardiomiopatia.5,14, 19-21

Correlações genótipo-fenótipo na amiloidose ATTR1

Nota: V122I também é conhecido como V122Ile ou p.V142Ile; V30M também é conhecido como V50M ou p.Val50Met;
T60A também é conhecido como Thr80Ala ou p.T80A.21

ATTR = Proteína amiloide transtirretina

DIAGNÓSTICO

A amiloidose por transtirretina (ATTR) pode ser investigada com exames que avaliam os sintomas e o funcionamento dos órgãos.
Para verificar o coração, exames como ecocardiograma, ressonância magnética e cintilografia podem identificar alterações, muitas vezes sem precisar de biópsia. Se houver suspeita de problemas nos nervos, um teste chamado eletroneuromiografia pode ajudar na avaliação.
Em alguns casos, exames mais específicos, como biópsia e testes genéticos, podem ser necessários para confirmar o diagnóstico, especialmente quando há histórico familiar da condição.

Subtipos

ATTRv-PN

Pode ser transmitida nas famílias geneticamente, já que é hereditária.25, 26 Afeta a função dos nervos periféricos, causando danos nos nervos.18

ATTR-CM (wild type ou hereditária)

A amiloidose ATTRwt-CM é mais frequentemente relacionada ao envelhecimento. A ATTRv-CM é a forma hereditária.25,26

Tipo Misto

Os pacientes com fenótipo misto experimentam tanto sintomas cardíacos quanto neuropáticos e altas taxas de mortalidade.4

A ATTR frequentemente é sub-reconhecida, o que contribui para significativos atrasos no diagnóstico e tratamento.1-3

Referências

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