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Introdução

O câncer epitelial de ovário avançado é uma doença agressiva que apresentava baixas taxas de sobrevida na era pré-inibidor da PARP.^1-3 Mesmo com a adição dos antiangiogênicos no tratamento de manutenção na primeira linha, cerca de 70% das pacientes tinham recorrência.^4,5

O risco de progressão e morte nas pacientes com câncer epitelial de ovário é para todas elas, o que inclui tanto as consideradas de “baixo risco” como as classificadas como de estágio III, de acordo com o sistema de estadiamento da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), e submetidas à citorredução completa.⁶

Atendendo à necessidade de novas terapias que resultem em melhora dos desfechos oncológicos, encontra-se o estudo PAOLA/ENGOT-ov25,⁷ que demonstrou que o inibidor de PARP olaparibe associado ao antiangiogênico bevacizumabe, no tratamento de manutenção de primeira linha após a quimioterapia com platina e bevacizumabe, prolonga a sobrevida das pacientes com câncer epitelial de ovário avançado com status positivo ao teste de deficiência de recombinação homóloga (HRD+).⁷

Após período de seguimento de 5 anos e análise final da sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) do estudo PAOLA-1, uma análise de subgrupo post hoc demonstrou que a manutenção do esquema terapêutico baseado na combinação de olaparibe com bevacizumabe beneficia todas as pacientes com tumores HRD+, independentemente do risco clínico.⁶

O estudo

O PAOLA-1/ENGOT-ov25 é um estudo de fase 3, duplo-cego, multicêntrico, que randomizou pacientes com câncer de ovário epitelial (seroso de alto grau, endometrioide ou outro não mucinoso), câncer primário de trompas de falópio ou de peritônio, em estádio FIGO III-IV, recém-diagnosticados, independentemente da mutação do gene BRCA, que responderam à quimioterapia com platina e bevacizumabe (resposta parcial ou completa) após a cirurgia (se indicada e independentemente do desfecho cirúrgico), para receber tratamento de manutenção com bevacizumabe 15 mg/kg por via endovenosa (EV) a cada 3 semanas por 15 meses e olaparibe 300 mg (2 comprimidos de 150 mg) por via oral (VO) 2 vezes ao dia por 2 anos ou terapia à base de bevacizumabe e placebo para as participantes do grupo de controle.^6,7

Em sua primeira publicação, esse estudo foi positivo para o endpoint primário, com ganho em SLP para toda a população por intenção de tratar (ITT), e favoreceu o tratamento de manutenção à base de bevacizumabe em combinação com olaparibe versus monoterapia com bevacizumabe [hazard ratio (HR): 0,59; intervalo de confiança (IC) de 95%: de 0,49 a 0,72; p<0,001]. A HR para SLP na população com tumores HRD+ foi de 0,33, com IC de 95% de 0,25 a 0,45. O ganho em SLP foi observado em todas as pacientes com tumores HRD+, independentemente do status da mutação do BRCA.⁷

Esse benefício em SLP foi mantido na análise final do estudo, após 5 anos de seguimento, em pacientes com tumores HRD+ (HR: 0,41; IC de 95%: de 0,32 a 0,54), com benefício em SG (HR: 0,62; IC de 95%: de 0,45 a 0,85), com sobrevida em 5 anos de 65,5% versus 48,4%, a favor das pacientes que estavam em uso de olaparibe em combinação com bevacizumabe no tratamento de manutenção. Não foi observado benefício terapêutico da combinação para a população com tumores com status negativo ao teste de deficiência de recombinação homóloga (HRD-).⁸

Por fim, foi conduzida uma análise de subgrupo post hoc do estudo PAOLA-1 para avaliar a sobrevida global com o tratamento de manutenção à base de olaparibe em combinação com bevacizumabe versus bevacizumabe em monoterapia em pacientes com tumores HRD+ considerados de maior e menor risco de progressão da doença. Também foi relatada a sobrevida livre de progressão atualizada em 5 anos por risco clínico e status de HRD.⁶

Para essa análise foram consideradas de alto risco as pacientes com doença em estádio III submetidas à citorredução upfront com doença residual, as que receberam quimioterapia neoadjuvante ou aquelas em estádio IV. Foram consideradas de baixo risco as pacientes com tumores em estádio III submetidas à citorredução upfront completa.⁶

Resultados

Nesse estudo, foram randomizadas 806 pacientes, 74% de alto risco e 26% de baixo risco. A SLP em 5 anos da população HRD+ de alto risco foi de 31,3 meses com a combinação de olaparibe e bevacizumabe e de 15,9 meses com a terapia à base de placebo e bevacizumabe. A HR para a SLP desse grupo foi de 0,46, com IC de 95% de 0,34 a 0,61, enquanto a SLP em 5 anos foi de 35% versus 15%, respectivamente.⁶ (Figura 1A)

Em pacientes HRD+ de baixo risco, a SLP não foi atingida no grupo de olaparibe e bevacizumabe, devido à falta de eventos, e foi de 22,3 meses no grupo submetido a placebo e bevacizumabe, com HR para SLP de 0,26 (IC de 95%: de 0,15 a 0,45) e SLP em 5 anos de 72% versus 28%, respectivamente.⁶ (Figura 1B)

Em pacientes HRD+ de alto risco, a SG mediana não foi alcançada no grupo de olaparibe e bevacizumabe, devido à falta de eventos, e foi de 54 meses no grupo submetido a placebo e bevacizumabe, com HR para SG de 0,70 (IC de 95%: de 0,50 a 1,00) e SG em 5 anos de 55% versus 42%, respectivamente. Em pacientes HRD+ de baixo risco, a SG mediana não foi alcançada em nenhum dos grupos de tratamento, com HR para SG de 0,31 (IC de 95%: de 0,14 a 0,66) no grupo de olaparibe e bevacizumabe versus o grupo submetido a placebo e bevacizumabe e SG em 5 anos de 88% versus 61%, respectivamente.⁶

Quando as pacientes com tumores HRD+ foram divididas em grupos de acordo com a mutação do BRCA, observamos que o benefício propiciado pela combinação de olaparibe com bevacizumabe foi superior ao promovido pelo bevacizumabe em todas as pacientes, independentemente do status da mutação do BRCA.⁶ (Figuras 1C, 1D, 1E, 1F, 2A, 2B, 2C e 2D)

Figura 1. Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão em (A) pacientes de alto risco com tumores HRD+, (b) pacientes de baixo risco com tumores HRD+, (C) pacientes de alto risco com mutação no gene BRCA, (D) pacientes de baixo risco com mutação no gene BRCA, (E) pacientes de alto risco com tumores HRD+ sem mutação no gene BRCA e (F) pacientes de baixo risco com tumores HRD+ sem mutação no gene BRCA

Adaptada de: Lorusso D et al. Int J Gynecol Cancer. 2024.⁶
*Estimativas de Kaplan-Meier.
†Mediana instável por falta de eventos. ‡Poucos eventos e/ou curvas de sobrevivência se cruzam; interprete os HR com cautela. SLP: sobrevida livre de progressão; HR: hazard ratio.

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Figura 2. Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevida global em (A) pacientes de alto risco com tumores HRD+, (B) pacientes de baixo risco com tumores HRD+, (C) pacientes de alto risco com tumores com mutação no gene BRCA e (D) pacientes de baixo risco com tumores com mutação no gene BRCA

Fonte: Lorusso D et al. Int J Gynecol Cancer. 2024.⁶
*Mediana instável por falta de eventos. †Estimativas de Kaplan-Meier. SG: sobrevida global; HR: hazard ratio.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, Harper PG, Alberts DS, Friedlander M, et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a phase III trial of the Gynecologic Cancer InterGroup. J Clin Oncol. 2009;27(9):1419. 2. Du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, Harter P, Ray-Coquard I, Pfi sterer J, et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 mul-ticenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO) Cancer. 2009;115:1234-44. 3. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, Gonzalez-Martin A, Colombo N, Sessa C. ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi24-32. 4. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2473. 5. Perren TJ, Swart AM, Pfi sterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2484. 6. Lorusso D, Mouret-Reynier MA, Harter P, Cropet C, Caballero C, Wolfrum-Ristau P, et al. Updated progression-free survival and fi nal overall survival with maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Int J Gynecol Cancer. 2024 Apr 1;34(4):550-8. 7. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, Pérol D, González-Martín A, Berger R, et al. PAOLA-1 Investigators. Olaparib plus bevacizumab as fi rst-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381:2416-28. 8. Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, Cropet C, González-Martín A, Marth C, et al. PAOLA-1/ENGOT-ov25 investigators. Olaparib plus bevacizumab fi rst-line maintenance in ovarian cancer: fi nal overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023;34:681-92.

Lynparza® Comprimidos (olaparibe) comprimidos revestidos. Indicações: Câncer de ovário: monoterapia para o tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinoma de ovário (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário), recentemente diagnosticado, de alto grau (grau 2 ou maior), avançado, com mutação BRCA, que respondem (resposta completa ou parcial) à quimioterapia em primeira linha, baseada em platina. Para o tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinoma de ovário seroso (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário) ou endometrioide, de alto grau (grau 2 ou maior), recidivado, sensível à platina e que respondem (resposta completa ou parcial) à quimioterapia baseada em platina. Em combinação com bevacizumabe para tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinoma epitelial avançado (estágio FIGO III-IV) de ovário (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário) e que respondem (resposta completa ou parcial) à quimioterapia em primeira linha, baseada em platina, em combinação com bevacizumabe. As pacientes devem ter recebido no mínimo 2 ciclos de bevacizumabe (nos casos de cirurgia de debulking de intervalo) ou 3 ciclos de bevacizumabe em combinação com os últimos 3 ciclos de quimioterapia baseada em platina. Câncer de mama: Monoterapia para: tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama inicial de alto risco HER2 negativo, com mutação BRCA, que foram previamente tratados com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Tratamento de pacientes adultos com câncer de mama metastático HER2 negativo, com mutação germinativa no gene BRCA (patogênica ou suspeitamente patogênica) previamente tratados com quimioterapia. Estes pacientes podem ter recebido quimioterapia em um cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático. Pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo, devem ter sido tratados com uma terapia endócrina prévia ou serem considerados inadequados para terapia endócrina. Câncer de pâncreas: Monoterapia para o tratamento de manutenção de pacientes adultos com adenocarcinoma de pâncreas metastático com mutação germinativa no gene BRCA, cuja doença não progrediu com quimioterapia em primeira linha baseada em platina. Também é indicado para tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração e com mutação de genes BRCA1/2 e/ou ATM envolvidos na recombinação homóloga (germinativa e/ou somática), cuja doença progrediu após tratamento prévio com novo agente hormonal. É indicado em combinação com abiraterona e prednisona ou prednisolona para tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração. Contraindicações: Hipersensibilidade ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Cuidados e Advertências: Pacientes não devem iniciar o tratamento até que tenham se recuperado da toxicidade hematológica causada pela terapia antineoplásica prévia. Se o paciente desenvolver toxicidade hematológica grave ou necessitar de transfusão de sangue, o tratamento deve ser interrompido. Se síndrome mielodisplásica ® Comprimidos seja descontinuado e que os pacientes sejam tratados adequadamente. Se os pacientes apresentarem um novo sintoma respiratório como dispneia, tosse e febre, ou piora dos mesmos, ou se for observado um achado anormal na radiologia peitoral, o tratamento com Lynparza® Comprimidos deve ser interrompido e uma investigação deve ser iniciada os pacientes quanto a sinais e sintomas de tromboembolismo venoso e embolia pulmonar e tratá-los de maneira clinicamente apropriada, que pode incluir o uso de anticoagulantes de longa duração, conforme clinicamente indicado. Gravidez: categoria D. O olaparibe não deve ser utilizado durante a gravidez devido ao seu potencial papel teratogênico e genotóxico. Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas para o uso de contraceptivo efetivo durante o tratamento com Lynparza® Comprimidos e por até 6 meses após receberem a última dose do medicamento. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar devem ser aconselhados a sempre utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Lynparza® Comprimidos e por até 3 meses após receber a última dose do medicamento. Interações medicamentosas: a coadministração com inibidores ou indutores fortes ou moderados da CYP3A não é recomendada. A dose recomendada para monoterapia com Lynparza® Comprimidos não é adequada para a associação com medicamentos antineoplásicos mielossupressores. Reações adversas: anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, erupção cutânea, eritema nodoso, hipersensibilidade, dermatite, angioedema, diminuição do apetite, tontura, cefaleia, disgeusia, tosse, dispneia, vômito, diarreia, náuseas, dispepsia, estomatite, dor abdominal superior, fadiga (incluindo astenia), aumento de creatinina sanguínea, elevação do volume corpuscular médio, Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda. Posologia: Tratamento de manutenção em monoterapia de câncer de ovário avançado com mutação no gene BRCA recentemente diagnosticado: as pacientes devem ter a Lynparza® Comprimidos. O status da mutação no gene BRCA deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado. Câncer de mama: ®Comprimidos. O status da mutação germinativa no gene BRCA (gBRCAm) deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado. com Lynparza® Comprimidos. Câncer de próstata: tratamento em monoterapia para câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPCm) e com mutação homóloga do DNA (HRR) BRCA1/2 e/ou ATM (usando DNA do tumor obtido de amostra do tecido, DNA do tumor circulante (ctDNA) obtido de amostra plasmática ou DNA germinativo obtido do sangue ou outra amostra não tumoral) antes de iniciar o tratamento com Lynparza® Comprimidos. A dose recomendada de Lynparza Comprimidos é 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) administrada duas vezes ao dia, equivalente a uma dose diária total de 600 mg. Os comprimidos de 100 mg estão disponíveis para redução de dose. Apresentações: comprimidos revestidos de 100 mg ou 150 mg em embalagens com 56 comprimidos. USO ADULTO. VIA ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. www.astrazeneca.com.br Reg. MS – 1.1618.0268. (LYN_COM025b).

Contraindicações: hipersensibilidade ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Interações medicamentosas: a coadministração com inibidores ou indutores fortes ou moderados da CYP3A não é recomendada.

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